Redacción. Investigadores del Grupo de Oncología Médica y Hematología del Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de Valencia, han realizado un estudio que apunta a un inhibidor de HDAC5 como potencial tratamiento del cáncer de mama en mujeres muy jóvenes (menores de 35 años), que se caracteriza por ser más agresivo y de peor pronóstico que el cáncer de mama en mujeres mayores.
El objetivo principal del estudio era analizar las diferencias biológicas y moleculares entre el cáncer de mama en mujeres muy jóvenes y en mujeres mayores, comparando en ellas la expresión del gen HDAC5 y testando el uso del inhibidor de este gen en líneas celulares, como potencial tratamiento.
El Grupo de Oncología Médica y Hematología de INCLIVA está trabajando desde el año 2011 en esta línea de investigación, centrada en conocer mejor el cáncer de mama detectado a edades tempranas, con el fin de proponer tratamientos mucho más personalizados para las mujeres que los padecen, ya que tradicionalmente se ha aplicado el mismo tratamiento en todos los casos. En la actualidad, aunque la edad media de aparición del cáncer de mama son los 61 años, aproximadamente una de cada cuarenta mujeres diagnosticadas es muy joven.
Investigación
Los resultados de la investigación han sido publicados recientemente en la revista Cancers, en un artículo que lleva por título ‘HDAC5 Inhibitors as a Potential Treatment in Breast cáncer Affecting Very Young Women’. En ella han participado la Dra. Maite Martínez, como investigadora principal, además de los doctores Sara S. Oltra, Juan Miguel Cejalvo, Eduardo Tormo, Marta Albanell, Ana Ferrer, Marta Nácher, Begoña Bermejo, Cristina Hernando, Isabel Chirivella, Elisa Alonso, Octavio Burgués, María Peña-Chilet, Pilar Eroles, Ana Lluch y Gloria Ribas.
En el actual trabajo se partía de la base científica, a raíz de un estudio de INCLIVA y el Hospital Clínico de Valencia –que tuvo su reflejo en un artículo publicado en Scientific Reports 2019-, de que la alta expresión del gen HDAC5 se asocia con un mal pronóstico en el cáncer de mama, especialmente en mujeres jóvenes de menos de 35 años.
En la investigación publicada en Cancers, se estudió su correlación con las características clínicas, y el potencial de la inhibición de un fármaco inhibidor de HDAC5 (LMK-235) en líneas celulares de pacientes jóvenes y mayores. Los resultados obtenidos de los ensayos mostraron una mayor expresión de HDAC5 con peor pronóstico en cáncer de mama de mujeres jóvenes.
Se constató que la sobreexpresión de HDAC5 se correlaciona con tasas de supervivencia más bajas en los tumores de mujeres jóvenes, así como, independientemente de la edad, en los tumores del subtipo triple negativo -que son de los más agresivos y para los cuales no existe un tratamiento específico-, para los que el fármaco LMK-235 se plantea como un potencial tratamiento.
En el estudio se analizó la expresión del gen HDAC5 en 60 pacientes muy jóvenes (de menos de 35 años) con cáncer de mama y 47 pacientes mayores de 45 años. Además, el tratamiento con el inhibidor de HDAC5 se probó en 2 líneas celulares procedentes de mujeres jóvenes y 4 líneas procedentes de mujeres mayores.
La investigación ha arrojado resultados muy prometedores en líneas celulares, aunque aún son necesarios más estudios. La siguiente fase, que ya se está desarrollando, tiene como objetivo probar este potencial tratamiento para el cáncer de mama en mujeres jóvenes en cultivos organoides 3D. Estos cultivos 3D se establecen a partir de los tumores extraídos de pacientes en la cirugía y crecen en condiciones muy bien establecidas en el laboratorio. Los cultivos 3D presentan propiedades similares a las de los tumores en los pacientes y son un sistema que abre una vía para el estudio de nuevas terapias. En este caso, se utilizarán estos cultivos 3D para analizar el efecto del inhibidor de HDAC5 en ellos.
Diferencias epigenéticas en cáncer de mama según los grupos de edad
Esta investigación partía de los resultados de un estudio anterior en el que participaron investigadores de INCLIVA y del Hospital Clínico de Valencia, y que tuvo su reflejo en un artículo publicado en la revista Scientific Reports, del grupo Nature, con el título ‘Acceleration in the DNA methylation age in breast cáncer tumours from very Young women’, centrado también en el estudio del cáncer de mama en mujeres muy jóvenes en comparación con mujeres mayores, en el que se mostró una mayor expresión del gen HDAC5 en el caso de las mujeres más jóvenes.
El principal objetivo de este trabajo era evaluar las diferencias epigenéticas de los tumores entre ambos grupos de edad. La epigenética engloba los mecanismos que regulan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de letras del ADN, es decir, ‘juega’ con la compactación del ADN para alterar la expresión génica. Entre las distintas formas que tiene la epigenética de alterar la expresión génica se encuentra la metilación.
La metilación es un proceso relacionado con la edad. A edades mayores, nuestro ADN tiende a perder marcas de metilación, lo que puede llevar a alteraciones en la expresión génica y, por lo tanto, a enfermedades relacionadas con la edad, entre ellas el cáncer. A partir de las marcas de metilación se puede calcular la llamada edad epigenética de una persona que, en condiciones normales, no debe alejarse de su edad cronológica. En cambio, este estudio mostró que las mujeres jóvenes con cáncer de mama presentaban una aceleración en la edad epigenética en comparación con su edad cronológica que podrían explicar, en parte, la mayor agresividad de estos tumores, ya que las pérdidas de metilación generalizada que se encontraron en ellas hacían que presentaran una edad epigenética más parecida a la de una persona mayor (mayor de 80 años en algunos casos) que a la de una persona menor de 35 años.
La metilación se analizó en muestras de 32 pacientes jóvenes (de menos de 35 años) y 35 pacientes mayores de 45 años con cáncer de mama del Hospital Clínico de Valencia.
En este proyecto, dirigido por las doctoras Gloria Ribas y Maite Martínez, participaron miembros del Grupo de Cáncer de Mama en Mujeres jóvenes menores de 35 años, al que ellas también pertenecen (las doctoras Sara Oltra, Maria Peña Chilet y Ana Lluch) y del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico (doctores Elisa Alonso y Octavio Burgués). Además, los análisis de metilación se realizaron en el Servicio de Genotipage y Epigenética de la Unidad Central de Investigación de Medicina de la Universidad de Valencia (UCIM).
La investigación sobre la expresión del gen HDAC5 y el estudio del efecto que tiene el inhibidor de HDAC5 en el cáncer de mama de mujeres jóvenes se han podido desarrollar gracias a la Beca SEOM/AVON para proyectos de investigación en cáncer de mama concedida en 2019 a la Dra. Maite Martínez, con una dotación de 23.000 €. La referida a las diferencias epigenéticas de cáncer de mama según el grupo de edad ha contado con la financiación del Instituto de Investigación Carlos III, con 68.365 €. En ambos casos, han sido imprescindibles las ayudas de la Fundación Le Cadó, que, desde 2013, ha aportado más de 80.000 € para los estudios sobre cancer de mama en mujeres jóvenes, así como ayudas provenientes de asociaciones de pacientes.
