Redacción. Investigadores españoles han conseguido descifrar, por primera vez, el mecanismo completo de una familia de proteínas implicadas en cáncer, el cual explica tanto su activación en respuestas fisiológicas normales como en células cancerosas. Gracias a esta investigación se pueden iniciar nuevas vías para inhibir estas proteínas, tanto en cáncer como otras enfermedades de alta incidencia como la obesidad y el síndrome metabólico.
Este estudio, que ha sido efectuado por miembros del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Salamanca), se ha publicado en la revista ‘Science Signaling’.
Los investigadores han observado que las proteínas Vav desempeñan importantes roles en la regulación de la proliferación y migración celular y, fisiológicamente, en respuestas cardiovasculares, inmunes y metabólicas.
Según la principal autora del artículo María Barreira, «una ventaja de este hallazgo es que, ahora, conocemos en detalle cómo se activan estas oncoproteínas tanto en procesos biológicos normales como en patologías, lo que nos permitirá diseñar fármacos más precisos para evitar dicha activación».
Durante los últimos años se pudo demostrar que la actividad normal de estas proteínas estaba regulada a través de una modificación química basada en la incorporación de grupos fosfato (fosforilación) y que dicha modificación daba lugar a un cambio estructural que permitía la activación de las mismas. Sin embargo, hasta ahora, no se sabía realmente cómo se producía dicha regulación a nivel molecular y conformacional. Ese desconocimiento impedía, a su vez, hallar la razón última por la cual estas proteínas se activaban anormalmente en patologías como el cáncer o enfermedades metabólicas.
La importancia de este trabajo es que por primera vez se describe el mecanismo estructural que determina la activación de estas proteínas a través de su fosforilación. Esto ha permitido explicar el por qué de su estado inactivo en ausencia de fosforilación, el mecanismo intramolecular implicado en el proceso de activación y, lo que es quizá más importante, explicar el mecanismo por el cual algunas alteraciones genéticas presentes en tumores determinan la generación de proteínas Vav activadas constitutivamente.
Por tanto, este avance permitirá abordar nuevas vías de investigación para, basándose en este nuevo mecanismo, bloquear la actividad descontrolada de estas proteínas en enfermedades como el cáncer, procesos autoinmunes e inflamatorios crónicos, la obesidad o el síndromes metabólico.
Sobre este estudio, el doctor Xosé Bustelo, profesor de investigación del CSIC, ha argumentado que «lo que hemos descubierto es que estas proteínas se inactivan a través de un abrazo molecular entre sus dos extremos, lo que da lugar a una conformación completamente cerrada que les impide actuar dentro de las células. Sin embargo, una vez fosforiladas, se induce un cambio conformacional que elimina dicho abrazo intramolecular, dando lugar a una forma abierta que las hace completamente activas”. Además, según apunta Bustelo, «gracias al descubrimiento de este mecanismo, ahora sabemos también la razón última que determina la activación espuria de las mismas tras su mutación».
Este descubrimiento, desde un punto de vista biológico, es un hallazgo muy llamativo porque, según añade Xosé Bultelo, se ha visto que este mecanismo está altamente conservado en la evolución, «al detectarse incluso en miembros de la familia Vav presentes en humanos, ratón y moscas».
Además de Xosé R. Bustelo y María Barreira, han colaborado en este proyecto de investigación dos estudiantes de doctorado del laboratorio del Dr. Bustelo, Salvatore Fabbiano y Jorge Couceiro, y miembros de grupos de investigación de los Dres. Óscar Llorca (CSIC, Madrid), Jorge Fernández (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid) y Guillermo Montoya (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid).
